Из-за ответственности за изгнание Бабура и других тимуридских князей из Самарканда и прилегающей территории (включая Хорасан) узбеки были естественными врагами Моголов.
Хорасанское плато связывало Иран с Центральной Азией и являлось важным торговым путем в Китай и Индию. Узбеки столкнулись с растущей силой Сефевидов, которые захватили Хорасан.
Узбеки пытались использовать сектантские разногласия с сефевидскими правителями Ирана, которые безжалостно преследовали суннитов.
Учитывая амбициозное отношение узбеков, для сефевидов и моголов было естественным объединение (против узбеков).
Угроза со стороны Османской империи (турецкого султана) заставила персов дружить с моголами, особенно когда им приходилось сталкиваться с агрессивной узбекской властью на востоке.
В 1511 году, когда Сефевиды победили Шайбани-хана (узбекского вождя), Бабур возвратил Самарканд; однако это было только на короткий период. Далее Бабуру пришлось покинуть город, так как узбеки победили персов.
Позже Шах Тахмасп, монарх Сефевидов, также помог Хумаюну, когда он (Хумаюн) победил и изгнал из Индии Шер Шаха.
Территориальная власть узбеков быстро росла в семидесятых годах при Абдулле хане Узбеке.
В 1572-73 годах Абдулла Хан Узбек захватил Балх, который, наряду с Бадахшаном, служил своего рода буфером между Моголами и узбеками.
После смерти шаха Тахмаспа (в 1576 году) в Иране была политическая нестабильность; поэтому, понимая ситуацию, в 1577 году Абдулла Хан II (узбекский правитель) направил посольство в Акбар с предложением раздела Ирана.
Акбар проигнорировал это обращение (из-за сектантской узости). Сильный Иран был необходим, чтобы держать на своем месте беспокойных узбеков. В то же время у Акбара не было желания вступать в замешательство с узбеками, если только они не угрожали непосредственно Кабулу или индийским владениям, что было ключом к внешней политике Акбара.
Акбар отправил ответное посольство к Абдулле Узбеку, в котором он утверждал, что различия в законодательстве и религии не могут рассматриваться как достаточное основание для завоевания.
Абул Фазл упомянул, что перевал Хайбер был построен таким образом, что движение на колесах также может проходить через него. Это было сделано из-за страха перед Моголами, ворота обычно держали закрытыми.
Размышляя о вторжении из Бадахшана, Абдулла Узбек создал проблему среди соплеменников северо-западной границы, которую казнил один из его надежных агентов, Джалала, религиозный фанатик.
Из-за действий Абдуллы Узбека ситуация стала очень серьезной; следовательно, Акбар должен был действовать. Именно во время этой экспедиции Акбар потерял одного из своих лучших друзей, Раджа Бирбала.
В 1585 году Абдулла Узбек внезапно покорил Бадахшан; и Мирза Хаким (его сводный брат) и его внук нашли убежище при дворе Акбара, и им были предоставлены подходящие мансабы.
Сразу после нападения узбека Мирза Хаким умер, а затем Акбар аннексировал Кабул и сделал его владычеством.
Абдулла Хан Узбек направил еще одно посольство в суд Акбара; однако в это время Акбар находился у Аттока (на реке Инд). Абдулла Хан возродил предыдущее предложение о совместной кампании против власти Сефевидов и об открытии пути для паломников в Мекку.
Османский (турецкий) султан вторгся в северный Иран, и узбеки угрожали Герату в Хорасане.
Акбар направил длинное письмо в ответ на предложение Абдуллы Узбека. Он не одобрил действия Турции и предложил направить в Иран армию во главе с одним из королевских принцев.
Акбар, однако, не сделал серьезных приготовлений, чтобы поддержать угрозу кампании в Иране. Абдулла Узбек вторгся в Хорасан еще до того, как письмо Акбара дошло до него и захватило большинство областей, на которые претендуют.
Скорее всего, было заключено соглашение, которое определило Гиндукуш как границу. Далее, Моголы проявили интерес к Бадахшану и Балху, которыми до 1585 года правили тимуридские князья.
После завоевания Кандхара в 1595 году Акбар достиг своей цели установления научной оборонительной границы.
Акбар оставался в Лахоре до 1598 года и уехал в Агру только после смерти Абдуллы хана Узбека. После смерти Абдуллы узбеки распались на враждующие княжества и перестали быть угрозой для моголов в течение значительного времени.
В 1649 году неудача в регионе Балх привела к возрождению враждебности узбеков в Кабуле и беспорядкам афганских племен в регионе Хайбер-Газни, которые подтолкнули персов напасть на Кандхар и завоевать его. В совокупности все это было большой угрозой для Шах Джахана; поэтому он начал три крупные кампании под предводительством принцев (крови), чтобы восстановить Кандхар.
Первая атака была начата Аурангзебом (популярным как герой Балха) с армией в 50 000 человек. Хотя Моголы победили персов за пределами форта, они не смогли победить его перед лицом решительной персидской оппозиции.
Через три года Аурангзеб предпринял еще одну попытку, но снова потерпел неудачу. Тем не менее, в 1653 году, самая грандиозная попытка была предпринята Дарой Шико, любимым сыном шаха Джахана.
Дара Шико предприняла большую попытку и даже сохранила свою сильную позицию, но в конечном итоге это оказалось безрезультатным.
Из-за повторяющихся атак и последующих неудач Моголы потеряли гораздо больше, чем потеря Кандхара в целом. Неудача также запятнала престиж Моголов.
В 1680 году гордый османский (турецкий) султан отправил посольство в суд Аурангзеба и попросил поддержки. На этот раз Аурангзеб решил не повторять бесполезную борьбу по проблеме Кандхара и, следовательно, согласился на дипломатические отношения с Ираном.
Основная внешняя политика Моголов основывалась на обороне Индии, которая была усилена дипломатическими средствами.
Несмотря на то, что были (временные) препятствия по вопросу о Кандхар; дружба с Персией была лейтмотивом Моголов.
Кроме того, Моголы также подчеркнули отношения равенства с ведущими азиатскими странами с обоими —
Сефевиды, которые требовали особого положения в силу их отношений с Пророком и
Османские султаны, которые приняли титул Padshah-i-Islam и заявили, что являются наследниками халифа Багдада.
Моголы также использовали свою дипломатическую внешнюю политику для продвижения коммерческих интересов Индии. Кабул и Кандхар были двойными воротами торговли Индии с Центральной Азией.
Из приведенного выше обсуждения ясно, что Моголов удалось сохранить контролируемую границу на северо-западе, основанную на Гиндукуше, с одной стороны, и на линии Кабул-Газни, с другой. Однако Кандхар остался его внешним бастионом.